الامارات 7 - رغم أن السبب الدقيق لالتهاب المثانة الخلالي غير معروف تمامًا، إلا أن هناك العديد من الفرضيات التي تفسر تطوره، منها:

اضطرابات الجهاز المناعي – حيث يُعتقد أن الجهاز المناعي يهاجم أنسجة المثانة عن طريق الخطأ.
مشاكل في بطانة المثانة – ضعف أو تلف الطبقة الواقية من جدار المثانة يؤدي إلى تسرب المواد المهيجة إلى الأنسجة العميقة.
التهابات سابقة – بعض الدراسات تشير إلى أن الالتهابات المتكررة قد تؤدي إلى تلف دائم في المثانة.
عوامل وراثية – قد يكون هناك استعداد وراثي للإصابة بهذا المرض.
التحفيز العصبي المفرط – فرط نشاط الأعصاب الحسية في المثانة يمكن أن يؤدي إلى الشعور بالألم الشديد حتى عند امتلائها بكميات قليلة من البول.